我们也对具有抗肿瘤活性的TMC-95A和TMC-95B的合成进行了研究，得到了关键的片段。这些研究被Chemical & Engineering News专文介绍有关工作时所提及。目前已经被引用23次。Danishefsky等在后来对于这两个化合物的合成中，也采用了我们的片段的合成方法。最近，我们也发展了一条合成具有抗癌活性的海洋生物碱Lepadin B及其家族成员的高效合成路线，比已知的两条路线均少用10步左右。在具有强抗癌活性的海洋环肽Apratoxins的研究方面，我们完成Apratoxin A的氧代衍生物的全合成，发现该化合物也具有强细胞毒性。在此基础上，我们又合成了一些类似物，并得到了亲核素标记的Apratoxin A的氧代衍生物，为进一步的结构-活性关系及作用机制研究打下了基础。对于具有抗肿瘤活性的细胞周期的抑制剂Landomycin A的全合成，我们目前已经得到了它的六糖片段。对于具有强抗炎活性的环肽、大环内酯类天然产物Halipeptin A和可以高效地诱导人体实体瘤细胞凋亡的环肽类天然产物Polyoxypeptin A，我们也已经完成了片段的合成，目前分别处于关环和片段对接的阶段。而对于从海绵中分离出的强抗肿瘤活性物质Phorboxazole A & B的合成, 我们已经得到了边链，对于大环部分的合成也取得了突破性的进展。
b).三类抗癌活性天然产物的合成、结构-活性关系和作用机制研究 OSW-1是从南部非洲植物虎眼万年青中分离出的强抗肿瘤活性化合物，我们率先完成了整个分子的首次全合成。在完成了全合成后，我们还合成了50余个类似物，研究了它们的构效关系。活性测试的结果阐明了较完整的构－效关系。OSW-1的16位二糖、D环和17位边链的结构对其抗肿瘤活性贡献显著，而A环结构变化对活性的影响较小。为此，我们通过连接臂在OSW-1的3位羟基引入生物素，以钓出OSW-1可能的受体蛋白。与他人合作对OSW-1抗肿瘤机理的分子生物学研究表明：OSW-1阻止细胞停留在G1/S期，并诱导细胞凋亡。其中涉及了Bcl-2的降解、Bax从胞浆到线粒体的转移、细胞色素c的释放等步骤。利用生物素化的OSW-1进行了噬菌体展示克隆实验，得到3个结合蛋白。进一步的体外实验正在进行之中。这方面的工作已发表了4篇论文，已被他人引用27次。值得一提的是2001年美国俄亥俄州立大学的Jing等发展了第二条对OSW-1的合成路线，2002年波兰化学家Morzycki等也完成了OSW-1的全合成。他们的合成路线在最后的糖苷化和保护基操作都借鉴了我们的方法。其它对OSW-1的合成研究也都引用了我们的结果。 Clausenamine-A 是一个从中药中分离出的具有抗肿瘤活性的联卡唑类生物碱。我们首次完成了它的全合成并确定了它的绝对构型。在此基础上合成了一些类似物，发现其中一个化合物有很好的对于肿瘤细胞 HL-60 的抑制活性，其IC50为32 nM，而该化合物对于其它所测试的16种肿瘤细胞的抑制活性均较弱，说明它有较好的选择性，并有进一步开发的价值。在此过程中我们也发展了合成联芳基化合物的方法。这项工作共发表7篇文章，已经被引用30余次。 在抗癌活性番荔枝内酯的类天然产物的研究方面，我们基于前几年的工作，设计并合成了一些结构简化的番荔枝内酯的类似物，在合成中也应用了组合化学的方法。所得到的化合物通过活性测试发现不仅具有很强的活性，而且具有天然番荔枝内酯所缺乏的细胞选择性。如化合物AA-005对于正常人体细胞的毒性很小，但是对于肠癌细胞、肺癌细胞具有非常高的致死性。这说明结构简化的类似物有可能改变天然的番荔枝内酯的抗肿瘤活性好，但是对于不同细胞的选择性差的问题。同时我们通过化学结构的进一步改造和特定标记，结合生物化学研究方法，发现了AA-005在癌症细胞内的可能作用靶点和导致癌症细胞死亡的基本方式。有关工作获邀将在Synlett上撰写一篇accounts。这方面的工作在过去5年里被引用70余次。 c).青蒿素的作用机制研究 在抗疟药物青蒿素的作用机制方面，我们是在国际上最先开展裂解研究的小组之一。在前期工作中已成功地捕获了青蒿素裂解形成的碳自由基并建立了裂解机理框架。在1999-2003年期间我们又发现了生源性含硫配体存在下催化量的铁离子诱发的高效裂解并分离、表征了青蒿素裂解后产生的自由基与半胱氨酸以及谷胱甘肽共价相联的产物。首次在分子水平解释QHS高效低毒的内在可能原因。我们还证明了除铁以外的一些其他过渡金属离子如钴、铜等也能类似地诱发青蒿素的裂解。在这些工作的基础上我们发展了这类药物作用机制新假说。此外我们还基于已有的机理方面的信息，设计、合成了一些其他的有机过氧化物及含铁酶的模拟物，与生测单位合作，我们发现了青蒿素类化合物易于与亚铁进行自由基反应的异构体，同时也具有高几十倍的抗疟活性这样一个平行关系。这些工作为阐明青蒿素类化合物的作用机制提供了重要信息。在过去的五年里，我们在Angew. Chem., Current Med. Chem., Acc. Chem. Res.等重要刊物上发表了10余篇论文。这方面的工作在1999-2003年期间共被他人引用100多次。 此项成果的工作在过去五年里共在国际专业刊物上发表文章60余篇，文章发表后已经被他人引用240余次。此外， 5年前相关工作的部分论文在过去五年里被他人引用130次。
2. 生命体系小分子调节剂的研究：针对在细胞内外信号传导过程中的一些关键因子如G-蛋白偶联受体、蛋白激酶以及细胞凋亡过程，发展高活性、高选择性的小分子调节剂并应用于了解生物大分子功能的研究。 化学生物学研究的一个中心问题就是特定生物大分子有选择性的小分子调节剂的发现。因为利用有选择性和高活性小分子调节剂为“分子探针”，人们可以充分了解对应的生物大分子在生物体内的功能。 a).蛋白激酶C(PKC)的小分子调节剂的研究 我们根据前人报道的PKC活化剂苯并八元内酰胺的结构设计合成了70余个衍生物。与国外药理学家合作所进行的活性测试表明：其中一个化合物对于PKC的几个异构酶有明显的选择性活化作用，并被用于研究PKC与老年痴呆症的关系，动物实验表明其具有抗乳腺癌活性。进一步的结构--活性研究表明，在其7位的取代衍生物对于PKCe有较好的选择性，但对于PKCa的活性最差；而8位取代的衍生物对于PKC?有较好的选择性，但对于PKC?的活性最差。与国外合作，我们发现苯并八元内酰胺这个家族的化合物对于RasGRP的C1片段有很强的结合能力，这为设计RasGRP的调节剂提出了一个可行的路线。基于这方面的研究结果我们被邀请在Current Medicinal Chemistry上撰写这个领域的综述。这方面的工作在过去5年里已经被他人引用42次。 b).选择性作用于谷氨酸受体的小分子调节剂研究 氨酸受体在神经信息传递中起着重要的作用。代谢型谷氨酸受体(mGluRs)是其中的一类，属于G-蛋白偶联受体。为了进一步了解它们的功能，需要活性好而有选择性的拮抗剂。 我们首先发展了一些利用手性源或者不对称催化的方法合成一些已知的代谢型谷氨酸受体调节剂的方法。在此基础上我们也设计并合成了约60个新的基于上述化合物骨架的类似物。发现了一些结构-活性、结构-选择性的规律。如发现两个选择性的拮抗剂APICA和CPPG的有效构型均为S，该构型的CPPG可以选择性地拮抗mGluR8 (IC50 = 300 nM)。这方面的工作在过去5年里被他人引用100余次。其中我们于1997年发现的代谢型谷氨酸受体第二组亚基的拮抗剂APICA，后来被英国的Tocris和美国的Alexis公司作为研究代谢型谷氨酸受体的工具药出售，并已经为国际上6个小组研究该受体的功能时使用。我们也被Biorganic Chemistry杂志邀请撰写这个领域的综述一篇。 c).趋化因子受体调节剂的研究 趋化因子受体也是一类G-蛋白偶联的受体，它们在免疫，特别在控制爱滋病毒对于正常细胞的感染方面起关键的作用。具有高活性和选择性的小分子调节剂有望发展为抗爱滋病的药物。我们根据一些国外公司报道的CCR5和CXCR4的拮抗剂结构，设计及合成了三个系列具有新颖结构的化合物，发现一个系列的化合物对于CCR5有很强的拮抗活性，有一些化合物的IC50已经达到几个nM级。另一个系列的一个化合物具有与AnorMed公司的用于骨髓移植后干细胞动员的CXCR4拮抗剂AMD3100类似的IC50。同时对自己发现的强效的CCR5拮抗剂进行了深入的研究，发现它们中许多化合物在相关的趋化因子受体（如CXCR4、CCR3、CCR1）上检测了具有CCR5高亲和力的拮抗剂的特异性，其细胞毒性实验测定表明这一系列化合物在10,000 nM时对细胞均没有显著的毒性，与昆明动物所合作，我们测试了其中一个化合物体外抑制HIV感染的活性。发现其能有效抑制HIV的感染，EC50为2 nM，优于阳性对照的SCH-C（其EC50为29 nM，后者为Schering公司开发的用于治疗HIV感染 的药物，目前在临床I/II期实验阶段）。这一结果已被美国的何大一实验室所证实。目前该化合物已申请专利保护，正在作为治疗爱滋病药物进行临床前的开发研究
d).基质金属蛋白酶抑制剂的研究 基质金属蛋白酶是一组锌依赖的蛋白水解酶。研究发现这些酶的过度表达会导致大量疾病如癌症、关节炎、机体溃疡等发生。抑制这些酶的活性的小分子调节剂有可能被用来治疗癌症等疾病。与上海药物所的药理学家合作，我们已经发现一个系列新型的化合物有很好的抑制活性，与国际上活性最好的化合物的活性相当。另外一个系列的化合物对于MMP-12有特异的选择性。在去年的抗SARS研究中，我们发现后一个系列的一个化合物可以在动物模型上以20 ?g/kg剂量有效地抑制由博来霉素诱导的急性肺损伤，而其毒性大于300 mg/kg。 e).乳腺癌致癌基因Erb-B2受体酪氨酸激酶抑制剂的研究 在乳腺癌细胞增殖的信号转导途径中关键的受体调节剂方面，我们开展了一些研究工作。通过同源模建方式建立了Erb-B2受体酪氨酸激酶的计算机模拟结构，并利用受体的结构对于已知的一些化合物库进行了虚拟筛选，结合人工的生物学筛选，发现了一个具有较高抑制活性、并具有良好的激酶之间选择性的化合物B17（IC50 = 1~2 ?M）。在此基础上发展了一系列的化合物扩展结构，以平行合成为手段获得了具有更高活性的化合物B17A82（IC50 = 0.15 ?M）。
